▲ LRRK2에 의한 RAB35의 인산화가 알파-시뉴클린의 전이에 미치는 영향 확인. (A-C) 예쁜꼬마선충 모델에서 LRRK2의 결핍에 의해 알파-시뉴클린의 전이가 감소했다. (D, E) 쥐 모델에서 LRRK2의 결핍에 의해 알파-시뉴클린의 전이가 감소했다. (F, G) 세포 모델에서 전이된 알파-시뉴클린과 RAB35와 공동화되었다. (H-J) LRRK2 결핍 예쁜꼬마선충 모델에 RAB35의 활성화 돌연변이의 도입하였을 때에 알파-시뉴클린의 전이 및 알파 시뉴클린의 전이로 인한 수명 감소가 다시 증가했다.

세계적으로 인구 고령화에 따라 알츠하이머병과 파킨슨병 등 퇴행성 뇌 질환이 심각한 사회 문제로 대두되고 있지만 근본적인 치료법이 없는 상황이며, 발병 및 진행 조절의 이해는 기초적인 수준에 머물러 있는 실정이다.

서울대 이승재 교수와 배은진·김동규 박사 연구팀이 파킨슨병 진행 조절에 영향을 미치는 유전적 위험 인자의 상호작용을 규명해 파킨슨병의 진행 조절 기전을 밝히고 퇴행성 뇌 질환의 새로운 치료법을 제시했다.

연구팀은 파킨슨병의 유전적 위험인자 중 하나인 LRRK2의 인산화효소 활성화가 파킨슨병의 원인으로 알려진 알파-시뉴클린 단백질 응집체의 축적 및 전이를 증가시킨다는 사실을 최초로 규명했다.

연구팀은 LRRK2의 돌연변이가 LRRK2 인산화효소에 많이 존재한다는 점에 주목했다.

여기에 신경세포 내에 존재하면서 신경 전달 물질의 분비에 관여해 파킨슨병의 원인으로 알려진 알파-시뉴클린의 대사 변화와 LRRK2 인산화효소 활성화의 상관관계에 대한 연구를 진행했다.

예쁜꼬마선충 모델 실험을 통해 LRRK2의 결핍에 의해 알파-시뉴클린의 전이가 감소하고, 알파-시뉴클린의 운동능력 감소와 신경 손상 및 수명 감소를 둔화시킨다는 점이 확인되었다.

또한 LRRK2 인산화효소의 기질인 RAB35의 인산화가 알파-시뉴클린의 전이를 촉진하고, 생쥐에 LRRK2 인산화효소 억제제를 주입했을 때 RAB35의 양과 알파-시뉴클린의 응집체 축적이 줄어든다는 사실도 규명했다.

▲ 이승재 교수

이승재 교수는 “파킨슨병의 유전적 위험인자인 LRRK2 인산화효소 활성화에 따라 또 다른 위험인자인 알파-시뉴클린의 전이 진행이 어떻게 조절되는지 밝힌 것”이라며 “알파-시뉴클린의 전이를 조절하는 새로운 퇴행성 뇌 질환 치료 방법을 제시하는 데 기여할 수 있을 것”이라고 설명했다.

이 연구 성과는 국제학술지 네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications) 8월 27일 자에 게재되었다.